Της Μαρίας Γαζούλη*
Αιώνες πίσω, ο Έλληνας γιατρός Ιπποκράτης πιστεύεται ότι περιέγραψε για πρώτη φορά τον “καρκίνο”, χρησιμοποιώντας τις λέξεις “karkinos” ή “karkinoma”, που προέρχονται από τη λέξη “καβούρι”. Σήμερα, ο όρος “καρκίνος” χρησιμοποιείται για να περιγράψει εκατοντάδες διαφορετικούς τύπους αυτής της ασθένειας. Καθώς η κατανόηση του καρκίνου συνεχίζει να αυξάνεται, η πρόληψη, η διάγνωση και η πρόοδος στις θεραπευτικές προσεγγίσεις συνεχίζουν να εξελίσσονται.
Τι γνωρίζουμε και ποιες εξελίξεις μπορούμε να αναμένουμε στον τομέα της ογκολογίας στη νέα δεκαετία που ξεδιπλώνεται;
Σήμερα πια γνωρίζουμε μετά από χρόνια εντατικής έρευνας ότι κάθε άτομο έχει το δικό του μοναδικό γονιδίωμα, το δικός του DNA, το οποίο μπορεί να περιλαμβάνει διάφορες μεταλλάξεις όπως μικρούς πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου (SNP) και / ή μεγάλες μεταβολές στην αλληλουχία ζευγών βάσεων του DNA. Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να κληρονομηθούν αλλά μπορούν επίσης να δημιουργηθούν κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου μέσω εξωτερικών παραγόντων (π.χ. καρκινογόνων χημικών ουσιών, ακτινοβολίας, κ.λπ.). Παρόλο που συνήθως είναι αβλαβείς για την υγεία του ατόμου, αυτές οι γενετικές τροποποιήσεις μπορούν να επηρεάσουν την προδιάθεση ενός ατόμου για κάποια νόσο ή τον τρόπο με τον οποίο ένα άτομο αποκρίνεται σε ένα θεραπευτικό παράγοντα. Συνεπώς οι μεταλλάξεις αυτές μπορούν να αποτελέσουν βιοδείκτες (“μοριακοί δείκτες” ή “μοριακές υπογραφές”) και να χρησιμοποιηθούν για λόγους προδιάθεσης, πρόβλεψης, διάγνωσης, προγνωστικής, τοξικολογίας ή παρακολούθησης των ασθενών. Τον 20ό αιώνα κυριαρχούσε η άποψη μιας ενιαίας προσέγγισης στη θεραπεία πολλών ασθενειών, αλλά γνωρίζοντας πια το γενετικό υπόβαθρο, το DNA του κάθε ατόμου γρήγορα η άποψη αυτή απομακρύνεται και αντικαθίσταται με μια ολοένα και πιο εξατομικευμένη προσέγγιση “ιατρικής ακριβείας”. Οι βιοδείκτες χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη και οι ασθενείς επωφελούνται από πιο εξατομικευμένες θεραπείες. Η ογκολογία οδήγησε τον τομέα στην εισαγωγή θεραπειών ακριβείας, παρότι μια παρόμοια προσέγγιση αναπτύσσεται σήμερα και σε άλλους τομείς της ιατρικής. Στη νέα αυτή “γενωμική” εποχή της ιατρικής, οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας πρέπει να έχουν καλή εργασιακή γνώση, όχι μόνο των διαθέσιμων και χρησιμοποιούμενων στην πράξη πρακτικών, αλλά και των βιοδεικτών που στοχεύουν και των φαρμακογενετικών δοκιμών που είναι διαθέσιμες πια. Είναι απαραίτητη η στενή συνεργασία βιολόγων και ιατρών για την καλύτερη εφαρμογή της ιατρικής ακριβείας. Μπορούμε να πούμε ότι έχουμε στη διάθεσή μας 4 κύριους τύπους βιοδεικτών στην ογκολογία: α) τους προδιαθεσικούς (υποδεικνύουν την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου), β) τους διαγνωστικούς (για να επιβεβαιωθεί ότι ο ασθενής έχει συγκεκριμένο καρκίνο), γ) τους προβλεπτικούς (καθορίζουν ποια ομάδα ασθενών μπορεί να ωφεληθεί από συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση) και δ) τους προγνωστικούς (υποδηλώνουν πώς μπορεί να αναπτυχθεί ο καρκίνος στο άτομο). Κάθε τύπος βιοδείκτη είναι συναφής σε διάφορα στάδια της νόσου. Εκτός από την πρόληψη για διαφόρους οικογενείς τύπους καρκίνων όπως ο καρκίνος του μαστού με την εξέταση των πολυμορφισμών στα γονίδια BRCA1/2 που είναι γνωστά σε όλους, έχουν υπάρξει πολλαπλές επιτυχίες της ιατρικής ακριβείας και στην εισαγωγή βελτιωμένων θεραπειών στην ογκολογία, για παράδειγμα το imatinib αναγνωρίζεται γενικά ως ο πρώτος φαρμακευτικός παράγοντας αυτού του τύπου. Στοχεύει στον θύλακα δέσμευσης ΑΤΡ της μεταλλαγμένης BCR-ABL πρωτεΐνης, που βρίσκεται αποκλειστικά στα καρκινικά κύτταρα ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) αλλά όχι στα υγιή κύτταρά τους. Οι ασθενείς επιλέγονται για τη θεραπεία με βάση την παρουσία της γενετικής ανωμαλίας BCR-ABL1 Ph + (δηλ. Χρωμόσωμα Philadelphia) στα καρκινικά τους κύτταρα. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η ανάπτυξη του αναστολέα BRAFV600 vemurafenib για τη θεραπεία του μελανώματος. Πριν από την ανακάλυψη αυτού του παράγοντα, ελάχιστες θεραπείες ήταν διαθέσιμες για το προχωρημένο μελάνωμα, όπως διάφοροι κυτταροτοξικοί παράγοντες που ήταν σε μεγάλο βαθμό αναποτελεσματικοί και προκαλούσαν σημαντική τοξικότητα. Για τους ασθενείς που προσδιορίζονται, μέσω του ελέγχου της ύπαρξης ή όχι της μετάλλαξης BRAFV600, κατάλληλοι για θεραπεία είναι εφικτή η σημαντική βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης με μειωμένες παρενέργειες.
Επιπρόσθετα, η πρόοδος των τεχνολογιών αλληλούχισης νέας γενιάς (next generation sequence, NGS) ενίσχυσε σημαντικά την ανάπτυξη και τη χρήση θεραπειών για τον καρκίνο και άλλα νοσήματα με γνώμονα τους βιοδείκτες. Το γονιδιωματικό προφίλ έχει καταστεί πια σημαντικό εργαλείο στα χέρια των ιατρών. Οι τρέχουσες πλατφόρμες NGS μπορούν να αλληλουχίσουν το γονιδίωμα ενός ασθενούς σε λίγες μέρες και το κόστος έχει αρχίσει λίγο να μειώνεται και νέοι βιοδείκτες και πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι αναδεικνύονται. Συγκεκριμένα, η οικονομική προσιτότητα και οι βελτιώσεις στο NGS οδήγησαν στην εμπορευματοποίηση πλατφορμών NGS που έχουν πλέον ευρεία χρήση τόσο στην έρευνα όσο και στη λήψη κλινικών αποφάσεων. Χρησιμοποιώντας λοιπόν έναν βιοδείκτη ή συνδυασμό βιοδεικτών, οι ιατροί σήμερα είναι σε θέση να διαστρωματώσουν τους ασθενείς με καρκίνο ως έχοντες χαμηλή ή υψηλή πιθανότητα ανταποκρίσεως σε ένα συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα και να επιλέξουν το κατάλληλο. Παρά τη μεγαλύτερη διαθεσιμότητα των μοριακών/γενετικών προφίλ των όγκων πια από τις τεχνικές NGS, παραμένει πρόκληση η βελτίωση της έκβασης των ασθενών με παράλληλη μείωση του οικονομικού κόστους αυτών των προσεγγίσεων. Η ανάλυση από πολλές μελέτες του οικονομικού κόστους σε σχέση με το κλινικό όφελος (αποτελεσματικότητα) και την τοξικότητα (ασφάλεια) και σε σχέση με το μοριακό/γενετικό προφίλ για την αντιμετώπιση του καρκίνου δείχνει ότι πολλά θεραπευτικά σχήματα σε όλο τον κόσμο θα καταλήξουν στην τέχνη που βασίζεται στη γονιδιωματική σε όλους τους ασθενείς. Ωστόσο, προβλέπεται ότι στο εγγύς μέλλον οι πρόοδοι στις τεχνικές NGS θα επιτρέψουν τη μαζική παράλληλη αλληλούχιση των γονιδιωμάτων σε γρήγορους ρυθμούς (με στοχευμένα πάνελ με βάση την αλληλουχία ολόκληρου του εξωσωμικού ή ολόκληρου του γονιδιώματος), γεγονός που θα μειώσει σημαντικά το κόστος.
Η χρήση των βιοδεικτών στις νέες τεχνολογίες απεικόνισης είναι στις ημέρες μας μεγάλη πρόκληση. Υπάρχουν πολλοί καινοτόμοι βιολογικοί ιχνηθέτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ακριβή απεικόνιση των καρκινικών κυττάρων στον οργανισμό. Η τεχνολογία σύνδεσης αντισωμάτων με ένα ραδιοϊσότοπο, όπως χρησιμοποιείται στη τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ), μπορεί να βοηθήσει τους ακτινολόγους να διακρίνουν αν οι όγκοι εκφράζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο σε πραγματικό χρόνο, οδηγώντας έτσι σε αποτελεσματικότερες θεραπευτικές αποφάσεις. Για παράδειγμα, η χρήση του HER2 PET με τη χρήση τραστουζουμάμπης που έχει σημανθεί με ζιρκόνιο επιτρέπει στους κλινικούς γιατρούς να διακρίνουν αν οι μεταστατικές βλάβες του καρκίνου του μαστού είναι ικανές να δεσμεύσουν το φάρμακο, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει να προσδιοριστεί εάν αυτή η προσέγγιση είναι βιώσιμη επιλογή για προχωρημένη νόσο. Αυτή η προσέγγιση πρόκειται να εκραγεί τα επόμενα χρόνια. Είναι επίσης δεδομένο ότι όλη αυτή η νέα τεχνολογία και η συσσώρευση πια μεγάλου όγκου γενετικών δεδομένων δημιουργεί την ανάγκη να βρούμε έναν τρόπο για να συγκεντρώσουμε καλύτερα αυτά τα δεδομένα -δεδομένα για τη γενετική σύνθεση συγκεκριμένων καρκίνων, τις συνιστώσες των ασθενών και τον τρόπο με τον οποίο αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε ορισμένες θεραπείες- και αυτή η εξέλιξη θα αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο θα θεραπεύουμε τον καρκίνο και κατ’ επέκταση και άλλες νόσους στο μέλλον. Είναι ένα εξαιρετικά σημαντικό πεδίο με τεράστιες δυνατότητες. Τα βασικά εμπόδια που υπάρχουν όπως οι καλύτεροι τρόποι για να μοιραστούν αυτά τα δεδομένα, μαζί με τους κανονισμούς που διέπουν τη χρήση τέτοιων δεδομένων (π.χ. προσωπικά δεδομένα), θα πρέπει να ξεπεραστούν προκειμένου να αξιοποιηθεί πλήρως αυτό το αυξανόμενο σημαντικό στοιχείο.
Η χρήση της τεχνητής νοημοσύνης (AI) θα συμβάλλει σημαντικά στη διαχείριση όλων αυτών των δεδομένων που προκύπτουν από τις γενετικές αναλύσεις, τις τεχνικές απεικόνισης και τις ιστολογικές εξετάσεις και θα αναδείξει τεράστιες ποσότητες πληροφοριών και ορισμένα χαρακτηριστικά του καρκίνου που δεν μπορούμε με τα μέσα που διαθέτουμε να αντιληφθούμε. Επομένως ένα σημαντικό στοιχείο που μας διδάσκει όλη αυτή η πρόοδος είναι ότι οι συνεργασίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ταχεία πρόοδο της έρευνας για τον καρκίνο και των τεχνολογικών εξελίξεων, οι προκλήσεις βρίσκονται μέσα στην κουλτούρα της συνεργασίας για να αναπτύξουμε εξειδικευμένες, λιγότερο επιθετικές θεραπείες για πολλούς ασθενείς και έτσι μπορώ να δω ένα μέλλον όπου θα είναι δυνατή η πραγματική ιατρική ακριβείας.
Ανοσοθεραπεία – Νέες θεραπείες
Μεγάλη πρόοδος έχει επιτευχθεί πρόσφατα στο να βρεθούν τρόποι για να “ξεκλειδώσουμε” το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών για την καλύτερη αναγνώριση και καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Συγκεκριμένα, τα φάρμακα που εμποδίζουν τα ανοσολογικά σημεία ελέγχου CTLA-4 ή PD-1 / PD-L1, γνωστά ως αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία πάνω από δώδεκα διαφορετικών τύπων καρκίνου. Ωστόσο, πρέπει να μελετηθούν αρκετά ακόμα αυτές οι προσεγγίσεις καθώς όλοι οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται σε αυτή τη θεραπευτική στρατηγική, και επίσης δεν είναι τόσο αποτελεσματικές σε όλους τους τύπους καρκίνου. Η έρευνα σήμερα επικεντρώνεται στην κατανόηση του γιατί ορισμένοι τύποι καρκίνων -όπως ο καρκίνος του παγκρέατος- είναι πιο ανθεκτικοί σε αυτούς τους αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου. Επίσης το πεδίο έρευνας έχει επικεντρωθεί και στη στόχευση των μονοπατιών των Τ-κυττάρων, τα οποία οδηγούν την αντίδραση κατά του όγκου, πολλοί τύποι όγκων που δεν ανταποκρίνονται στους ανοσοποιητικούς αναστολείς σημείων ελέγχου διεισδύουν από τα μυελοειδή κύτταρα παρά από τα κύτταρα Τ. Τα μυελοειδή κύτταρα έχουν εναλλακτικές οδούς που καταστέλλουν την ανοσοαπόκριση, έτσι ώστε η στόχευση αυτών των κυττάρων και άλλων ανοσοκατασταλτικών μονοπατιών μπορεί να είναι το επόμενο βήμα για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του ανοσοποιητικού αναστολέα ελέγχου. Επίσης μελετάται η χρήση συνδυαστικών θεραπειών, καθώς οι αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου μπορούν να συνδυαστούν με μια σειρά άλλων θεραπευτικών προσεγγίσεων.
Η χρήση τεχνικών γονιδιακής επεξεργασίας όπως το CRISPR για την περαιτέρω τροποποίηση των κυττάρων του χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR) για την καλύτερη επίθεση έναντι των καρκινικών κυττάρων ή για την ενίσχυση της επιβίωσης των Τ-κυττάρων είναι μια καινοτόμος ερευνητική περιοχή που έχει έρθει στο προσκήνιο. Οι ερευνητές διερευνούν τη χρήση του CRISPR για να διαταράξουν το PD-1, προκειμένου να βοηθήσουν τα CAR-Τ κύτταρα να γίνουν πιο αποτελεσματικά. Εκτός από την αλλαγή των ανοσοκατασταλτικών μονοπατιών, θα μπορούσαν να ληφθούν υπόψη και άλλες τροποποιήσεις των CAR-T κυττάρων για την ενίσχυση της επιβίωσής τους, καθώς ορισμένα CAR-Τ κύτταρα δεν επιβιώνουν αρκετό καιρό στον οργανισμό για να παράγουν μια αποτελεσματική ανταπόκριση.
Και σε αυτές τις προσεγγίσεις πρόκληση παραμένει η ανάδειξη των κατάλληλων βιοδεικτών για την επιλογή των ασθενών για ανοσοθεραπεία. Η εύρεση βιοδεικτών για αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου είναι δύσκολη επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα είναι πολύ δυναμικό. Υπάρχει μια πρόοδος σε αυτόν τον τομέα, όπως η έγκριση των pembrolizumab για ορισμένους ασθενείς με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) ή ανεπάρκεια των μηχανισμών επιδιόρθωσης των αταίριαστων βάσεων (dMMR).
Επομένως η έρευνα στο πεδίο του καρκίνου παραμένει θεμελιώδης για τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο. Αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες περιλαμβάνουν την πρόληψη και την έγκαιρη διάγνωση αφενός και αφετέρου την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων και λιγότερο τοξικών θεραπειών, όπως οι στοχευμένες θεραπείες, οι ανοσοθεραπείες και τα εμβόλια για τον καρκίνο, καθώς και βελτίωση των θεραπειών που υπάρχουν εδώ και δεκαετίες, όπως η χημειοθεραπεία, η ακτινοθεραπεία και η χειρουργική επέμβαση.
